SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN

Các kháng sinh cephalosporin thuộc nhóm kháng sinh phổ rộng nên được sử dụng rộng rãi cả với mục đích điều trị và dự phòng. Ðây là những kháng sinh có nhiều ưu điểm như có tác dụng diệt khuẩn mạnh, ít tác dụng phụ nghiêm trọng, dùng được cho mọi đối tượng, kể cả phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh; do đó việc định hướng sử dụng nhóm thuốc này là cần thiết nhằm tránh kháng thuốc và nhờ đó sẽ giữ được “một vũ khí quan trọng” cho điều trị. Ðể định hướng sử dụng cephalosporin tốt, cần nắm vững những đặc tính dược lý học và có cách sử dụng đúng.

Phân loại

Mặc dù các cephalosporin đã được phân loại dựa vào cấu trúc hóa học, đặc tính dược lý lâm sàng, khả năng kháng beta-lactamase hoặc phổ kháng khuẩn, nhưng phân loại theo thế hệ được coi là rất hữu ích và được sử dụng rộng rãi. Phân loại cephalosporin theo thế hệ dựa vào đặc tính kháng khuẩn của thuốc.

Bảng 1. Phân loại các cephalosporin theo thế hệ

Ghi chú: Ký hiệu (u) có ở dạng bào chế dùng đường uống.

Các đặc tính dược lý

• Trong các cephalosporin thế hệ 1, cefazolin nhạy cảm với sự thủy phân bởi beta-lactamase do S. aureus tiết ra nhiều hơn so với cefalothin.
• Cefoxitin, cefuroxim và cephalosporin thế hệ 3 kháng lại sự thủy phân bởi beta-lactamase của vi khuẩn Gram âm hơn cephalosporin thế hệ 1.
• Cephalosporin thế hệ 3 nhạy cảm với sự thủy phân bởi beta-lactamase (type I) cảm ứng được thể nhiễm sắc mã hóa. Sự cảm ứng các beta-lactamase type I này xảy ra khi sử dụng các cephalosporin thế hệ 3 hoặc 2 và/hoặc imipenem để điều trị trực khuẩn Gram âm ưa khí (đặc biệt là Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella, Serratia, Providencia và Pseudomonas aeruginosa) có thể dẫn đến việc kháng tất cả các cephalosporin thế hệ 3.
• Tuy nhiên, cephalosporin thế hệ 4 như cefepim là những chất cảm ứng yếu của beta-lactamase type I và ít bị thủy phân bởi beta lactamase type I hơn so với thuốc thế hệ 3.

Một điểm quan trọng cần nhớ là không một cephalosporin nào có tác dụng đáng tin cậy đối với các vi khuẩn sau: Streptococcus pneumoniae kháng penicilin, Staphylococcus aureus kháng methicilin, Staphylococcus epidermidis kháng methicilin và Staphylococcus coagulase - âm tính khác, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Legionella micdadei, C. difficile, Pseudomonas maltophilia, P. putida, Campylobacter jejuni, các loài Acinetobacter, và tất nhiên không có tác dụng chống nấm như Candida albicans.

Dược động học

Các cephalosporin có thể dùng ở dạng uống hoặc tiêm, thường dạng tiêm phổ biến hơn (Bảng 1). Tuy nhiên kháng sinh dạng uống hiện có đều không thể thay thế cho dạng tiêm trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn nặng.

Tỷ lệ liên kết của cephalosporin với protein huyết tương thường ở mức trung bình (50 - 80%) và yếu (< 50%). Những chất có tỷ lệ liên kết trên 90% bao gồm cefotetan, cefpiramid, cefonicid, ceftriaxon. Ðây là những chất có nửa đời sinh học (t1/2) dài hơn những chất có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 90%; ví dụ t1/2 của ceftriaxon tới 8 giờ trong khi t1/2 của các cephalosporin khác thông thường từ 0,4 đến 2,6 giờ.

Các kháng sinh thế hệ 1 không qua hàng rào máu não, ngay cả khi bị viêm, trong khi các kháng sinh thế hệ 3 (trừ cefoperazon) qua được và đạt nồng độ điều trị khi viêm màng não. Cephalosporin cũng qua được nhau thai; đạt nồng độ cao trong hoạt dịch và dịch màng ngoài tim. Khả năng thấm của các cephalosporin thế hệ 3 vào trong thủy dịch mắt khá tốt nếu dùng đường toàn thân, nhưng thuốc thấm kém vào dịch thủy tinh thể. Thuốc đạt nồng độ đủ để điều trị nhiễm khuẩn mắt do vi khuẩn Gram dương và Gram âm khi dùng đường toàn thân.

Hầu hết các cephalosporin không bị chuyển hóa qua gan mà bài xuất nguyên dạng qua nước tiểu; vì vậy cần phải hiệu chỉnh lại liều các thuốc này đối với người bệnh suy thận. Probenecid làm chậm sự tiết qua ống thận của phần lớn các cephalosporin. Cefoperazon và cefpiramid bị chuyển hóa qua gan qua phản ứng liên hợp và bài xuất qua mật rồi đổ vào ruột, do đó đây là 2 thuốc có nồng độ trong mật cao nhất.

Ðặc tính dược động học/dược lực học (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics hay PK/PD)

Chỉ số PK/PD biểu thị mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng diệt khuẩn in vivo của kháng sinh. Ðặc tính PK/PD của beta-lactam là tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) ngắn; do đó chế độ liều khuyến khích là chia nhiều lần trong ngày hoặc truyền tĩnh mạch kéo dài (trừ các thuốc có t1/2 dài).

Thời gian truyền kháng sinh cần được cân nhắc dựa trên độ ổn định của kháng sinh khi đã pha loãng trong dung môi tương hợp. T>MIC là chỉ số có tương quan với hiệu quả điều trị của nhiều kháng sinh beta-lactam. Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy hiệu quả diệt khuẩn tốt khi nồng độ thuốc trong máu cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) từ 1 - 4 lần; khoảng thời gian T>MIC dao động tùy theo vi khuẩn: Với Streptococci và Enterobacteriaceae, T>MIC (khi thử trên động vật) phải bảo đảm 60 - 70% nhưng với S. aureus chỉ cần 40 - 50% khoảng liều.

Tác dụng không mong muốn

Do cấu trúc tương tự giữa penicilin và cephalosporin nên người bệnh đã bị dị ứng với penicilin có thể bị dị ứng chéo khi dùng cephalosporin. Các nghiên cứu về miễn dịch cho thấy phản ứng chéo vào khoảng 20% số bệnh nhân bị dị ứng với penicilin, nhưng nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỷ lệ thấp hơn nhiều (khoảng 1%). Không có test da nào có thể dự đoán một cách tin cậy người bệnh sẽ có dị ứng với cephalosporin hay không.

Phản ứng quá mẫn đối với các cephalosporin là phản ứng không mong muốn thường gặp nhất và không có chứng cứ nào cho thấy cephalosporin này gây mẫn cảm ít hoặc nhiều hơn so với cephalosporin khác. Các phản ứng tức thời bao gồm phản vệ, co thắt phế quản, mày đay. Phản ứng da hay gặp là ban dát sần (thường xảy ra sau vài ngày điều trị). Dị ứng có thể kèm hoặc không kèm sốt, tăng bạch cầu ái toan.

Người bệnh có tiền sử dị ứng nhẹ hoặc đã có phản ứng từ lâu trước đây với penicilin thì ít có nguy cơ phát ban hoặc phản ứng dị ứng khác đối với cephalosporin. Tuy nhiên, người bệnh có phản ứng gần đây nặng và tức thời với penicilin thì khi dùng cephalosporin phải hết sức thận trọng hoặc tốt nhất nên tránh sử dụng.

Phản ứng Coombs dương tính thường gặp ở người dùng liều cao cephalosporin. Cephalosporin có thể gây ức chế tủy xương, đặc trưng là giảm bạch cầu hạt nhưng hiếm gặp.

Cephalosporin được coi là có tiềm năng độc với thận, mặc dù mức độ độc ít hơn aminoglycosid hoặc polymyxin. Hoại tử ống thận đã  xảy ra khi dùng cephaloridin với liều trên 4 g mỗi ngày (hiện tại kháng sinh này đã bị rút khỏi thị trường). Những cephalosporin khác ít độc hơn nhiều, hiếm khi thấy dấu hiệu độc với thận khi dùng đơn độc và ở liều điều trị. Dùng liều cao cefalothin có thể gây hoại tử ống thận cấp trong một số trường hợp, liều thường dùng (8 - 12 g/ngày) đã gây độc với thận ở người đã mắc bệnh thận từ trước. Có bằng chứng cho thấy, khi sử dụng đồng thời cefalothin và gentamicin hoặc tobramycin, xuất hiện tác dụng hiệp đồng gây độc với thận, đặc biệt rõ ở người trên 60 tuổi. Tiêu chảy có thể xảy ra khi dùng cephalosporin và thường gặp hơn khi dùng cefoperazon, có thể do cefoperazon thải trừ chủ yếu qua mật. Tiêu chảy và viêm ruột kết giả mạc do Clostridium difficile đã được ghi nhận khi sử dụng kháng sinh, trong đó có các kháng sinh cephalosporin. Cần phải chú ý phản ứng không dung nạp rượu (phản ứng giống disulfiram) khi dùng cefamandol, cefotetan, moxalactam và cefoperazon.

Chảy máu nặng do giảm prothrombin huyết, giảm tiểu cầu và/ hoặc rối loạn chức năng tiểu cầu đã được thông báo ở nhiều kháng sinh cephalosporin, trong đó thường gặp hơn với các chất có chuỗi N-methylthiotetrazol như cefamandol, cefoperazon trên các người bệnh thiếu hụt vitamin K, suy thận, phẫu thuật cắt ống tiêu hóa.

Chống chỉ định

Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với cephalosporin.

Riêng với ceftriaxon: Do nguy cơ ceftriaxon đẩy bilirubin ra khỏi liên kết với protein huyết tương, gây tăng bilirubin huyết dẫn đến hội chứng não - gan, do đó không được dùng cho trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ sơ sinh thiếu tháng và trẻ sơ sinh có vàng da do tan máu, giảm albumin huyết. Không được trộn lẫn ceftriaxon với các dung  dịch tiêm tĩnh mạch có calci (bao gồm cả dịch truyền nuôi dưỡng nhân tạo qua đường tĩnh mạch có chứa calci) do nguy cơ gặp tủa muối calci gây tắc mạch, đặc biệt dễ xảy ra ở trẻ sơ sinh và sơ sinh  đẻ non tháng.

Tương tác thuốc cần lưu ý

Cần theo dõi chức năng thận khi phối hợp các cephalosporin với kháng sinh nhóm aminoglycosid, nhóm polypeptid, nhóm lợi tiểu quai.

Lựa chọn cephalosporin

Cephalosporin thế hệ 1: Như cefalotin và cefazolin, có tác dụng tốt chống vi khuẩn Gram dương nhưng ít có tác dụng chống vi khuẩn Gram âm. Phần lớn cầu khuẩn Gram dương nhạy cảm với thuốc (trừ Enterococcus, S. aureus kháng methicilin và S. epidermidis). Ða số vi khuẩn ky khí ở miệng thường nhạy cảm, nhưng nhóm vi khuẩn Bacteroides fragilis thường kháng thuốc. Tác dụng chống Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae và P. mirabilis  thường là tốt. Tuy vậy, ở Việt Nam các chủng vi khuẩn thường có mức kháng kháng sinh cao nên cần cân nhắc trước khi lựa chọn. 

Các cephalosporin thế hệ 1 dùng đường uống được dùng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, nhiễm khuẩn da và các mô mềm thể nhẹ ở cộng đồng. Do tỷ lệ nhiễm S. aureus kháng meticilin tăng nên chỉ định này bị hạn chế. Thuốc thế hệ 1 dùng đường tiêm là thuốc thường được chọn để dự phòng trong đa số phẫu thuật sạch, tuy nhiên nếu tỷ lệ nhiễm tụ cầu kháng meticilin cao sau phẫu thuật thì phải dùng thuốc khác như vancomycin.

Cephalosporin thế hệ 2: Có tác dụng chống vi khuẩn Gram âm tốt hơn đôi chút so với thế hệ 1 nhưng kém hơn nhiều so với cephalosporin thế hệ 3. Một nhóm phụ thế hệ 2 (cefoxitin, cefotetan, cefmetazol) có tác dụng chống vi khuẩn ky khí, trong đó có Bacteroides fragilis và được dùng điều trị nhiễm khuẩn vùng bụng, viêm ruột thừa, nhiễm khuẩn trong sản khoa do vi khuẩn kỵ khí, đồng thời dùng trong dự phòng phẫu thuật với các phẫu thuật đại - trực tràng hoặc cắt bỏ tử cung.

Cephalosporin thế hệ 3: Nói chung ít có tác dụng chống cầu khuẩn  Gram dương hơn thế hệ 1, nhưng có tác dụng tốt hơn nhiều đối với họ Enterobacteriaceae, kể cả các chủng tiết beta-lactamase.

Một nhóm phụ thế hệ 3 gồm ceftazidim, cefoperazon có tác dụng chống Pseudomonas aeruginosa, nhưng ít có tác dụng chống cầu khuẩn Gram dương hơn các thuốc thế hệ 3 khác. Tác dụng chống Pseudomonas aeruginosa phải được cân nhắc rất thận trọng vì có sự khác nhau lớn về tỷ lệ kháng thuốc, tùy thuộc vào việc sử dụng  kháng sinh ở các bệnh viện và trong cộng đồng. Cephalosporin thế hệ 2 nhìn chung được chỉ định cho nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đa kháng (Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Haemophylus). Các cephalosporin thế hệ 3 đường uống được chỉ định trong nhiễm khuẩn hô hấp và tiết niệu.

Ceftriaxon được chỉ định để điều trị bệnh lậu, hạ cam và bệnh Lyme nặng. Do thuốc vào được dịch não tủy nên cephalosporin thế hệ thứ 3 được dùng để điều trị viêm màng não do S. pneumoniae, meningococcus, H. influenza. Ở người già bị viêm màng não có khả năng gặp Listeria monocytogenes nên phối hợp cephalosporin thế hệ 3 với ampicilin hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol cho tới khi L. monocytogenes bị loại. Ceftazidim được dùng để điều trị viêm màng não do Pseudomonas. Liều lượng dùng để điều trị viêm màng não phải ở cao hơn liều khuyến cáo vì nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ chỉ bằng 10 - 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Cefdinir và cefpodoxim là các thuốc uống tác dụng tốt với các trường hợp nhiễm S. pneumoniae và S. aureus.

Cephalosporin thế hệ 4: Như cefepim có phổ kháng khuẩn rộng hơn thế hệ 3 và có độ bền vững cao đối với sự thủy phân bởi các beta-lactamase qua trung gian nhiễm sắc thể và plasmid nên có tác dụng trên một số vi khuẩn họ Enterobacteriaceae đã kháng các cephalosporin khác; tác dụng mạnh hơn ceftazidim và ngang cefotaxim đối với Streptococcus và các chủng S. aureus nhạy cảm  meticilin. Kháng sinh thế hệ 4 được dùng để điều trị nhiễm trực khuẩn Gram âm ưa khí đã kháng với cephalosporin thế hệ 3. Thuốc  cũng thường được dùng theo kinh nghiệm để điều trị người bệnh sốt giảm bạch cầu trung tính.

Liều lượng và cách dùng

Ðây là nhóm thuốc có phạm vi điều trị rộng và mức liều dao động lớn. Liều lượng tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh.

Ðộ dài điều trị phải bảo đảm cho đến khi hết triệu chứng hoặc có bằng chứng hết vi khuẩn và tiếp tục ít nhất 48 - 72 giờ sau đó. Nhiễm khuẩn do Streptococci beta tan huyết nên điều trị ít nhất 10 ngày. Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc hoặc viêm tủy xương, thời gian điều trị phải kéo dài ít nhất 4 đến 6 tuần.

Liều cho người bệnh suy thận cần được hiệu chỉnh theo chức năng thận qua độ thanh thải creatinin (Clcr), trừ cefoperazon và ceftriazon.

Các cephalosporin ở những dạng bào chế phù hợp có thể sử dụng bằng đường uống hoặc đường tiêm. Tiêm bắp có thể gây đau nên phải tiêm sâu. Có những dạng vào chế tiêm bắp có pha thêm chất gây tê (lidocaine) vào dung môi để giảm đau nhưng cần lưu ý không được đưa vào tĩnh mạch dạng này vì nguy cơ tụt huyết áp, loạn nhịp tim và có thể dẫ đến tử vong. Tiêm tĩnh mạch phải đưa chậm (3 – 7 phút). Truyền tĩnh mạch có thể truyền ngắt quãng hoặc truyền liên tục kéo dài. Tuy nhiên khi đưa theo đường tĩnh mạch cần lưu ý có thể gây viêm tắc tĩnh mạch, đặc việt khi dùng liều cao kéo dài. Cần sử dụng kim nhỏ, đưa vào các tĩnh mạch lớn và luôn thay đổi vị trí tiêm.

Cephalosporin ở dạng dung dịch chỉ ổn định được một thời gian ngắn trừ trường hợp đông lạnh. Thuốc này cũng tương kỵ với hầu hết các thuốc tiêm khác, đặc biệt là kháng sinh nhóm aminoglycoside. Do đó, không được tiêm trộn lần trong cùng bơm tiêm với thuốc tiêm khác; đặc biệt là không được tiêm ở cùng một chỗ, cùng thời điểm với aminoglycosid.

Kết luận

Trong tất cả loại thuốc kháng sinh, cephalosporin được dùng nhiều nhất, nhưng cũng bị lạm dụng nhiều nhất, đặc biệt là các cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4. Hậu quả không tránh khỏi của sử dụng tràn lan đã làm xuất hiện ngày càng nhiều các vi khuẩn kháng thuốc, đòi hỏi ngày càng tăng nhu cầu tìm thuốc mới. Tránh lạm dụng kháng sinh là cách tốt nhất để kiểm soát vi khuẩn kháng thuốc. Do đó, cần định hướng sử dụng cephalosporin để hạn chế vi khuẩn kháng thuốc.

Các hướng dẫn và thông tin chính thức về cách sử dụng hợp lý, an toàn và hiệu quả các thuốc kháng sinh nhóm cephalosporin đã được biên soạn trong chuyên luận riêng. Tuân thủ hướng dẫn điều trị, quy định hội chẩn khi kê đơn với các cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4, tăng cường cập nhật kiến thức trong sử dụng kháng sinh là những biện pháp góp phần giảm tỷ lệ kháng thuốc và bảo vệ được những nhóm kháng sinh quý, hiệu quả cao và độc tính thấp như các cephalosporin.

Nguồn: Dược thư quốc gia Việt Nam 2018

Biên soạn: TS. DS. Nguyễn Ngọc Sao Mai